METOTREXATE Predoziranje

  • Giht

Ne postoje specifični simptomi predoziranja metotreksata, dijagnosticira se koncentracijom metotreksata u plazmi.
Liječenje: uvođenje specifičnog antidota - kalcijevog folinata, ako je moguće odmah, po mogućnosti unutar prvog sata, u dozi koja je jednaka ili veća od doze metotreksata; naknadne doze se primjenjuju prema potrebi, ovisno o koncentraciji metotreksata u serumu. Kako bi se spriječilo taloženje metotreksata i / ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima, tijelo se hidrira i luži, što ubrzava izlučivanje metotreksata. Da bi se smanjio rizik od nefropatije kao rezultat stvaranja taloga lijeka ili njegovih metabolita u urinu, potrebno je dodatno odrediti pH urina prije svake injekcije i svakih 6 sati tijekom razdoblja primjene kalcijevog folinata kao antidota, dok koncentracija metotreksata u plazmi ne padne ispod 0,05 µmol / l, za osiguravanje pH iznad 7.

Intoksikacija metotreksatom

Naslov ICD-10: T45.1.0 *

Sadržaj

Definicija i pozadina [uredi]

Prije propisivanja metotreksata i tijekom terapije potrebni su redoviti klinički pregledi pacijenta radi praćenja njegovog stanja.

Podaci o riziku od postoperativnih komplikacija u bolesnika koji uzimaju metotreksat su kontroverzni. Za neke od njih, uzimanje metotreksata ne povećava rizik od razvoja ranih postoperativnih infekcija ili drugih komplikacija tijekom godine promatranja..

Etiologija i patogeneza [uredi]

Čimbenici rizika za razvoj nuspojava tijekom liječenja metotreksatom uključuju:

· Porast indeksa tjelesne mase;

· Nedostatak folne kiseline u terapiji (dovodi do povećanja razine jetrenih transaminaza);

Smanjenje albumina (dovodi do trombocitopenije);

· Kumulativna doza i dugotrajno liječenje metotreksatom (dovodi do oštećenja jetre);

Poremećena bubrežna funkcija;

· Prisutnost ekstraartikularnih simptoma (hematološki poremećaji).

Kliničke manifestacije [uredi]

Tijekom liječenja metotreksatom mogu se razviti različite nuspojave. Uvjetno su podijeljene u tri glavne kategorije.

1. Učinci povezani s nedostatkom folata (stomatitis, supresija hematopoeze), podložni korekciji imenovanjem folne ili folinske kiseline.

2. "Idiosinkratske" ili alergijske reakcije (pneumonitis), ponekad zaustavljene kada je liječenje prekinuto.

3. Reakcije povezane s nakupljanjem poliglutaminiranih metabolita (oštećenje jetre).

Mora se naglasiti da mnoge nuspojave mogu biti uzrokovane nepravilnim davanjem lijeka zbog pogrešaka pacijenata, farmaceuta ili liječnika.

Intoksikacija metotreksatom: dijagnoza [uredi]

Diferencijalna dijagnoza [uredi]

Intoksikacija metotreksatom: liječenje [uredi]

Da bi se smanjila ozbiljnost nuspojava metotreksata, preporučuje se:

· Koristite kratkoročno djelovanje NSAID-a u kombiniranoj terapiji;

· Na dan uzimanja metotreksata zamijenite NSAID s HA ​​u malim dozama;

· Uzmite metotreksat u večernjim satima;

· Smanjiti dozu NSAID-a prije i / ili nakon uzimanja metotreksata;

· Prijeđite na drugi NSAID;

· Prelazak na parenteralnu primjenu metotreksata;

· Propisivati ​​antiemetičke lijekove;

· Izuzeti unos alkohola (povećava toksičnost metotreksata) i tvari ili hrane koja sadrže kofein (smanjuje učinkovitost metotreksata).

Metotreksat se ne smije propisivati ​​bolesnicima s bubrežnim zatajenjem, kao ni bolesnicima s sumnjama u teško oštećenje pluća.

Prevencija [uredi]

Savjet liječnicima o obuci pacijenata koji uzimaju metotreksat

U razgovoru s pacijentima potrebno je:

· Uvjerite ih da izbjegavaju uzimanje alkohola (jaka pića, vino i pivo): povećava se rizik od oštećenja jetre; prekomjerni unos kofeina: smanjuje se učinkovitost liječenja, nekontrolirani unos NSAID-a;

· Obavijestiti muškarce i žene reproduktivne dobi o potrebi kontracepcije;

· Raspraviti o mogućim interakcijama s lijekovima, posebno uzimanjem salicilata i NSAR-a bez recepta;

· Uvjeriti da odmah prestane uzimati metotreksat ako postoje znakovi infekcije, kašalj, nedostatak daha, krvarenje;

· Obratite posebnu pozornost na činjenicu da se metotreksat uzima jednom tjedno, a svakodnevna uporaba lijeka može dovesti do smrtnih komplikacija;

· Obratite pažnju na potrebu pažljivog dinamičkog praćenja;

· Razgovarajte o najčešćim nuspojavama liječenja i dajte preporuke za smanjenje rizika i ozbiljnosti.

FOLNA KISELINA KAO ANTIDOT METOTREXATA


Naravno folic
kiselina u tom smislu zamjenjuje leukovorin. Ali ne činjenica da će se folic riješiti
kiselina. Raspravite problem s reumatologom, razgovarajte o zamjeni MT-a drugim
bazni pripravci. Ako biološka terapija u Rusiji nije znanstvena fantastika,
Ukrajino, možete razgovarati o tome. I tako raspravljajte o ARAVA.

S poštovanjem, Alexander Yuryevich.

Mobitel: +38 (066) 194-83-81
+38 (096) 909-87-96
+38 (093) 364-12-75

Metotreksat za reumatoidni artritis - upute za uporabu, doziranje, nuspojave, analozi i cijena

S ovom bolešću razvija autoimunu upalu tkiva zgloba, što dovodi do uništenja kostiju i hrskavice. Kod reumatoidnog artritisa potrebno je koristiti metotreksat, po mogućnosti s folnom kiselinom, a važno je slijediti upute i doziranje koje je propisao liječnik. Zahvaljujući lijeku, moguće je značajno ublažiti pacijentovo stanje i zaustaviti upalni proces na duže vrijeme.

Što je metotreksat za reumatoidni artritis

Ovo je citostatski lijek (antitumorski lijek koji ometa rast tkiva, uključujući zloćudna) iz skupine antimetabolita, antagonista folne kiseline. Citostatici inhibiraju mehanizam diobe i obnove stanica. Elementi koji se brzo dijele, uključujući moždane stanice, najosjetljiviji su na ovu skupinu lijekova. Zbog ovog svojstva citostatici se aktivno koriste za liječenje autoimunih upala. Smanjenjem stvaranja bijelih krvnih stanica u tkivu koštane srži potiskuju imunološki sustav.

S reumatoidnim artritisom metotreksat se propisuje pacijentima jer pomaže u postizanju stabilne remisije bolesti, a klinički učinak ostaje čak i nakon prekida njegove primjene. Lijek daje sljedeće učinke:

  • citotoksični;
  • antitumorska;
  • protuupalno;
  • citostatik;
  • imunosupresivni.

Struktura

Lijek sadrži aktivnu tvar metotreksat, koji spada u antimetabolite - strukturne analoge folne kiseline. Prah karakterizira kristalna struktura narančaste ili žute nijanse. Sastav lijeka za reumatoidni artritis

  • 1 tableta sadrži 2,5 mg metotreksata;
  • 1 doza injekcije - 10 mg aktivnog sastojka, pročišćena voda, natrijev klorid, natrijev hidroksid;
  • koncentrat za pripremu infuzije - 100 mg u 1 ml aktivne tvari, pročišćena voda, natrijev klorid, benzojeva kiselina, natrijev hidroksid.

Otpustite obrasce

Lijek Metotreksat ruski je analogni austrijski lijek Metotreksat Ebeve. Lijek se prodaje u nekoliko oblika oslobađanja:

  • tablete od 2,5, 5 i 10 mg u polipropilenskim bocama od 50 komada;
  • 50 mg / 5 ml otopine za injekcije u ampulama njihova tamnog stakla;
  • koncentrat za kapaljke 100 mg / 1 ml u bocama od 5, 10 i 50 ml.

Indikacije za uporabu

Terapija metotreksatom propisana je pacijentima s oštećenjem reumatoidnog zgloba. Ostale indikacije za uporabu lijeka su:

  • akutna limfoblastična leukemija;
  • teške gljivične infekcije gljivama;
  • teški oblici psorijaze;
  • trofoblastični tumori.

Mehanizam djelovanja

Temelj liječenja reumatoidnog artritisa je imunosupresivna terapija, koja se objašnjava autoimunom prirodom bolesti. S takvim patologijama, imunitet čovjeka napada vlastite stanice, uništavajući tkiva, organe i zdrave zglobove. Zahvaljujući imunosupresivnoj terapiji moguće je zaustaviti razvoj simptoma i usporiti destruktivne procese koji se događaju u zglobovima. Citostatici inhibiraju rast vezivnog tkiva u zglobu, polako uništavajući hrskavicu i subhondralnu kost.

Djelovanje lijeka protiv reumatoidnog artritisa blokira enzim koji razbija folnu kiselinu. Metotreksat ometa sintezu disoksiuridin monofosfata i timidin monofosfata, blokirajući stvaranje RNK, DNK i proteina. Lijek ne dopušta stanicama da uđu u fazu sinteze kćeri molekule DNK na matrici molekule DNA roda. Lijek se odnosi na lijekove prvog reda koji se koriste u osnovnom liječenju reumatoidnog artritisa.

S reumatoidnim artritisom metotreksat smanjuje proizvodnju imunokompetentnih stanica i elemenata sinovijalne membrane, fibroblasta (glavnih stanica vezivnog tkiva). Suzbijanje razvoja i reprodukcije takvih stanica pomaže u sprečavanju deformacija i aktivne upale zglobova. Metotreksat zaustavlja eroziju kostiju koja je posljedica napada aktivno rastućeg sinovijalnog tkiva zglobova.

Upute za uporabu metotreksata za reumatoidni artritis

Terapija lijekom ponekad se započinje i prije potvrđivanja dijagnoze, uz brzo napredovanje patologije. Što se duže razvija reumatoidni artritis, to je veći rizik od invaliditeta ili čak smrti osobe, stoga je izuzetno važno brzo smanjiti aktivnost patološkog procesa. Ne postoje jasne upute o pravilnom lijeku za reumatoidni artritis, Metotreksat se često propisuje prema općem režimu, jer liječnik ne može znati koliko doza lijeka će pomoći pacijentu.

Liječenje se obično provodi u obliku tableta metotreksata. Uz nuspojave iz probavnog sustava preporučuju se intravenske ili intramuskularne injekcije. Doza lijeka je 6,5-26 mg. Prijem započinje s minimalnom dozom, nakon nekoliko tjedana se povećava. Početna doza se povećava sve dok se ne pojave izraženi klinički učinak ili simptomi netolerancije.

Nakon što se ova bolest liječi u propisanoj pojedinačnoj učinkovitoj dozi, Metotreksat se daje jednom tjedno. Ponekad liječnik propisuje frakcijsku dozu podijeljenu s 2-3 doze ili više, s intervalom od 12 sati. Budući da je potpuna remisija kod reumatoidnog artritisa izuzetno rijetka, pacijentu je prikazana dugoročna terapija. Minimalni tijek liječenja traje šest mjeseci, dok se očekivani klinički rezultat može dobiti u 60% slučajeva. Da bi se popravio učinak, monoterapija se nastavlja 2-3 godine..

U ampulama

Lijek se često propisuje u obliku tableta, a potkožno ili intravensko davanje metotreksata preporučljivo je samo u slučajevima kada uporaba tableta izaziva nuspojave iz probavnog trakta. Točno doziranje liječnik odabire pojedinačno za svakog pacijenta, uzimajući u obzir težinu oštećenja zglobova, stadij bolesti i karakteristike pacijentovog tijela. Započnite liječenje s minimalnom dozom, postupno ga dovodeći do optimalnog. Metotreksat počinje djelovati 2-6 tjedana nakon početka primjene. Maksimalni tijek terapije injekcijama je 6 mjeseci.

tablete

Tablete se uzimaju oralno u cjelini i ispiraju s puno vode. Liječnik odabire režim doziranja i doziranje na temelju specifičnosti patologije. U liječenju reumatoidnog artritisa početna doza metotreksata iznosi 7,5 mg dva puta tjedno, nakon čega se može postupno povećavati dok se ne pojavi klinički rezultat. Maksimalna doza je 20 mg. Trajanje tijeka terapije ovisi o težini bolesti i postavlja se pojedinačno. Liječenje se prekida postupno, jer naglo otkazivanje izaziva pogoršanje patologije.

Folna kiselina s metotreksatom

Prema podacima dobivenim tijekom istraživanja, postoji veza između pojave nuspojava tijekom uzimanja lijeka i nedostatka folne kiseline u tijelu. Tijekom liječenja patologije Metotreksatom stanične zalihe folata brzo se smanjuju, dok pacijenti povećavaju koncentraciju homocisteina (aminokiseline koja nastaje tijekom metabolizma metionina). Za razgradnju ove tvari potrebni su folati. S njihovim nedostatkom, razina homocisteina u krvi je maksimalna, što uzrokuje rizik od aterosklerotskog oštećenja krvnih žila i uvelike ubrzava trombozu.

Uz reumatoidni artritis, metotreksat i folna kiselina nužno se uzimaju istovremeno, inače će pacijent brzo akumulirati homocistein. Liječenje lijekovima pojačava negativni proces posebno snažno u fazi povećanja doziranja lijeka kako bi se postigao terapeutski učinak. Liječenje reumatoidnog artritisa metotreksatom i folnom kiselinom pomaže smanjiti razinu opasnog homocisteina i smanjiti rizik od neželjenih učinaka.

Folna kiselina propisana je odmah nakon početka liječenja Metotreksatom ili tijekom prvih 6 mjeseci terapije, dok se učestalost manifestacija poremećaja kardiovaskularnog sustava i gastrointestinalnog trakta smanjuje za 70%. Folna kiselina minimizira rizik od alopecije i bolesti sluznice. Doziranje odabire isključivo liječnik pojedinačno za svakog pacijenta. Folna kiselina se uzima svakodnevno, s izuzetkom dana kada se uzima metotreksat.

kontraindikacije

Lijek nije odobren za uporabu kod svih pacijenata s reumatoidnim artritisom. Reumatolog može odbiti propisivanje Metotreksata za takve čimbenike kod pacijenta:

  • trudnoća;
  • zlouporaba alkohola (alkohol povećava toksičnost lijeka, čineći ga opasnim po život);
  • teške zarazne patologije;
  • oštećenje jetre, pluća, bubrega;
  • zračenja, kemoterapije, raka.

Predozirati

Prekoračenje dopuštene doze lijeka Metotreksat ne pokazuje specifične simptome. Činjenica predoziranja utvrđuje se razinom koncentracije aktivne tvari u krvnoj plazmi. U tom slučaju odmah koristite protuotrov, a to je kalcijev folinat. Primijenjena doza treba biti jednaka ili veća od doze metotreksata.

Vaš liječnik može vam propisati dodatne injekcije folata po potrebi. Prije uvođenja svakog sljedećeg dijela lijeka i nakon 6 sati tijekom uklanjanja predoziranja, pH urina određuje se antidotom. Ove mjere minimiziraju rizik od nefropatije. Uz to se koristi niz mjera za uklanjanje posljedica predoziranja, uključujući alkalizaciju urina i hidrataciju tijela.

Nuspojave

Tijekom terapije, ponekad se pojavljuju negativni učinci, karakteristični za megablastičnu anemiju, funkcija hematopoeze se pogoršava. S povećanjem doziranja, pacijent ima sljedeće nuspojave:

Ako se lijek ne otkaže s pojavom takvih simptoma, razvijaju se ozbiljne gastrointestinalne bolesti. U nekih bolesnika zapažaju se tubularna bubrežna acidoza (smanjenje izlučene kiseline urinom) i kortikalna sljepoća, što je oštećenje vida. Dugotrajno liječenje metotreksatom povećava rizik od ciroze jetre i osteoporoze. U pozadini uzimanja lijeka, postoji:

  • stomatitis;
  • dermatitis;
  • furunculosis;
  • konjunktivitis;
  • fotofobija;
  • vrućica;
  • furunculosis;
  • suzenje
  • hiperpigmentacija kože.

Interakcija lijekova

Prema uputama, istodobna primjena lijeka s penicilinskim antibioticima pomaže smanjiti bubrežni klirens. Kada uzimate metotreksat s lijekovima koji sadrže aciklovir, postoji rizik od neuroloških poremećaja. Neki lijekovi pomažu u produljenju trajanja Metotreksata i povećavaju rizik od toksičnih učinaka lijeka. To uključuje:

  • nesteroidni protuupalni lijekovi;
  • tetraciklini;
  • kortikosteroidi;
  • barbiturati.

Kompatibilnost metotreksata i alkohola

Istodobna upotreba alkoholnih pića s metotreksatom od kronične upale zglobova prijeti reakcijom sličnom disulfiramu. Molekule lijeka, u kontaktu s etanolom, izazivaju intoksikaciju, što se izražava jakom glavoboljom, mučninom, povraćanjem, crvenilom kože lica, vrata i prsa, tahikardijom, vrućicom, grčevima ekstremiteta. Za uklanjanje komplikacija uzrokovanih uzimanjem alkohola tijekom protuupalne terapije, prema uputama trebate:

  • prestati piti alkohol;
  • pijte što više vode u roku od 4 sata;
  • ako se lijek uzimao tijekom tečaja, alkohol je kontraindiciran za upotrebu u sljedećih 3-30 dana (ovisno o uputama liječnika);
  • predviđa se negativni učinak kombinacije lijeka s alkoholom bez obzira na oblik metotreksata koji se koristi, bilo da se radi o tableti ili masti.

analoga

Pozitivan učinak u liječenju reumatoidnog artritisa, artroze i drugih upalnih bolesti zglobova pruža Metoject - glavni analog Metotreksata koji neki liječnici smatraju još učinkovitijim. Unatoč tome, potonji se odlikuje čistoćom pripravka, zbog čega puno rjeđe daje nuspojave i češće pokazuje trajna poboljšanja u pacijentovom stanju. Ostali analozi lijeka su:

Lijek iz Austrije dostupan je u obliku tableta i injekcija, dok doziranje i količina lijeka u pakiranju utječu na cijenu. Metotreksat možete kupiti u internetskoj trgovini koristeći pretragu u virtualnim direktorijima. U tom slučaju kupac može naručiti isporuku lijeka u vaš dom ili u najbliži poštanski ured. Ispod je tablica s primjerima cijena Metotreksata u različitim dozama u ljekarnama u Moskvi.

Antidot metotreksat

Reumatologija - specijalizacija interne medicine, bavi se dijagnosticiranjem i liječenjem reumatskih bolesti.

  • Datum: 24. travnja 2016. godine
  • Objavila Miroslava Kulik
  • Kategorija: Važno znati
  • Komentari: 9

Metotreksat (MTX) danas ostaje jedan od najčešće korištenih lijekova u reumatologiji. Međutim, treba imati na umu da ima mnogo neugodnih nuspojava koje često ograničavaju njegovu široku upotrebu..

Znanstvenici su procijenili 150 bolesnika s reumatoidnim artritisom koji uzimaju metotreksat i proučavali su njegovu toleranciju koristeći posebno dizajniran MISS upitnik koji uključuje pet elemenata: bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, umor i simptomi ponašanja.

Studija je otkrila da trećina pacijenata s RA ima netoleranciju na metotreksat prema MISS upitniku. Najponovljiviji simptom bio je bihevioralni (44%), a najmanji - povraćanje (11%).

Nije iznenađujuće da su najviše stope netolerancije povezane s visokim dozama metotreksata (do i preko 20 mg). Također je primijećeno da razina netolerancije ne ovisi o uporabi drugih osnovnih lijekova koji mijenjaju bolest.

Ovo istraživanje nije razmatralo ulogu i učinak folne kiseline niti kako najbolje upravljati toksičnošću metotreksata, posebno mučninom..

Niže su prikazani principi za prevladavanje toksičnosti metotreksata:

  • Veće doze = izraženija toksičnost.
  • Parenteralni put primjene lijeka dovodi do veće koncentracije i, prema tome, izraženije toksičnosti (ne manje, kao što se uobičajeno misli).
  • Upotreba folne kiseline učinkovit je način za smanjenje učestalosti gastrointestinalnih nuspojava, smanjuje povišenje jetrenih enzima, što dovodi do smanjenja netolerancije na metotreksat.
  • Čirevi sluznice, mučnina i povraćanje obično nestaju kada se koriste niže doze metotreksata, folna kiselina se koristi / poveća i vitamin A dnevno unese 8000 IU dnevno.
  • Ako pacijent ima povišenu razinu jetrenih enzima, potražite druge moguće uzroke njihovog povećanja, smanjite dozu metotreksata i uzmite folnu kiselinu.

metotreksat

Farma akcija

Antitumorsko, citostatsko sredstvo antimetabolitske skupine inhibira dihidrofolat reduktazu koja sudjeluje u obnovi dihidrofolatne kiseline u tetrahidrofolatnu kiselinu (nosač ugljičnih fragmenata potrebnih za sintezu purinskih nukleotida i njihovih derivata). Inhibira sintezu, popravljanje DNA i staničnu mitozu. Osobito su osjetljivi na djelovanje tkiva koje se brzo razmnožavaju: stanice malignih tumora, koštane srži, embrionalne stanice, epitelne stanice crijevne sluznice, mjehura i usne šupljine. Uz antitumorsko djeluje i imunosupresivno..

farmakokinetika

Oralna apsorpcija ovisi o dozi: kad se uzima 30 mg / sq. m je dobro apsorbirana, prosječna bioraspoloživost je 60%. Apsorpcija se smanjuje ako se uzima u dozama većim od 80 mg / m2 (vjeruje se da dolazi zbog zasićenja). U djece s leukemijom apsorpcija se kreće od 23 do 95%. TCmax - 40 minuta - 4 sata uz oralno i 30-60 minuta - uz i / m davanje. Hrana usporava apsorpciju i smanjuje Cmax. Komunikacija s proteinima plazme - oko 50%, uglavnom s albuminom. Volumen distribucije - 0,18 l / kg. Kada se uzima u terapijskim dozama, bez obzira na put primjene, on praktički ne prodire u BBB (nakon intratekalne primjene u CSF-u postižu se visoke koncentracije). Prodire u majčino mlijeko. Nakon oralne primjene, djelomično se metabolizira crijevna flora, glavni dio u jetri (bez obzira na put primjene) s tvorbom farmakološki aktivnog oblika poliglutamina, koji također inhibira sintezu dihidrofolata reduktaze i timidina. T1 / 2 u bolesnika koji primaju manje od 30 mg / sq. m lijeka u početnoj fazi je 2-4 sata, a u završnoj fazi (koja je duga) - 3-10 sati kada se koristi mala i 8-15 sati - kada se koriste velike doze lijeka. Kod kroničnog zatajenja bubrega obje se faze uklanjanja lijeka mogu značajno produljiti. Izlučuje se uglavnom putem bubrega u nepromijenjenom obliku glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom (iv primjenom 80-90% se izluči u roku od 24 sata), do 10% se izluči u žuči (s naknadnom reapsorpcijom u crijevu). Povlačenje lijeka u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, izraženo ascitesom ili transudatom, značajno se usporava. Uz opetovano davanje nakuplja se u tkivima u obliku poliglutamata..

indikacije

Karcinom dojke,
epidermoidni karcinom glave i vrata,
karcinom pluća (sitne i ne-male stanice),
trofoblastični tumori (horionepiteliom maternice, cistični klizanje, uključujući destruktivne),
Rak grlića maternice,
rak jajnika,
rak mjehura,
Rak debelog crijeva,
karcinom jednjaka,
karcinom želuca,
karcinom gušterače,
rak testisa,
akutna limfoblastična leukemija,
leukemijska infiltracija meninga (prevencija i liječenje),
akutna mijeloidna leukemija,
ne-Hodgkinov limfom (prvenstveno limfosarkom, posebno u djece, i Burkittov limfom),
lymphogranulomatosis,
mikoza gljiva,
nemetastatski osteosarkom,
sarkom mekog tkiva,
karcinom mozga.
Teški oblici psorijaze,
psorijatični artritis,
reumatoidni artritis,
đermatomitoze,
Tvrda valuta,
ankilozantni spondilitis.

kontraindikacije

Preosjetljivost, imunodeficijencija, trudnoća, dojenje. U liječenju psorijaze i reumatskih bolesti (izborno): snažna inhibicija hematopoeze koštane srži, teško zatajenje jetre / bubrega.
Pažljivo. Ascites, dehidracija, opstruktivne bolesti gastrointestinalnog trakta, pleuralni ili peritonealni izljev, kronično bubrežno zatajenje, parazitske i zarazne bolesti virusne, gljivične ili bakterijske prirode - rizik od razvoja teške generalizirane bolesti (trenutno ili nedavno prenesena, uključujući nedavni kontakt s pacijentom) - herpes simplex, herpes zoster herpes (viremična faza), kozica, ospice; amebijaza, strongyloidoza (utvrđena ili sumnja); gihta (uključujući anamnezu) ili nefrourolitijaze urata (uključujući anamnezu), infekcije i upale oralne sluznice, povraćanja, proljeva (gubitak tekućine zbog jakog povraćanja i proljeva može dovesti do povećane toksičnosti metotreksata), peptički ulkus želuca i dvanaestopalačnog creva, ulcerozni kolitis, prethodna hemo - ili zračna terapija, astenija. U liječenju zloćudnih novotvorina (izborno): acidurija (pH urina manji od 7), inhibicija hematopoeze koštane srži.

doza

Unutra, intramuskularno, intravenski, intravenski ili intratekalno (pripravak s konzervansom koji sadrži benzil alkohol ne smije se koristiti za intratekalnu primjenu i terapiju velikim dozama).
Tablete se uzimaju oralno prije jela, bez žvakanja. Doze i razdoblja liječenja postavljaju se pojedinačno, ovisno o režimu kemoterapije, indikacijama, režimu liječenja, "reakciji" pacijenta i toleranciji, izračunato na temelju površine tijela ili tjelesne težine.
Doze iznad 100 mg / sq. m se daje samo intravenski (otopina ili koncentrat prethodno se razrijedi s 5% -tnom otopinom dekstroze (10 mg - 0,5-1 l otopine dekstroze) i pod pokrovom kalcijevog folinata. Za trofoblastične tumore: oralno ili intramuskularno, 15-30 mg dnevno unutar 5 dana, kada ponavljate tečaj 3-5 puta s intervalom između 1-2 tjedna, obično nakon normalizacije koncentracije CG u urinu, koja se obično nakon 3 ili 4 tečaja treba vratiti u normalu ili biti manja od 50 IU / dan, nakon čega tijekom razdoblja od 4 do 6 tjedana, indikatori koji ukazuju na lezije bi trebali potpuno nestati. Nakon normalizacije sadržaja CG, preporučuje se dodatna 1-2 tečaja terapije metotreksatom.
U akutnoj limfoblastičnoj leukemiji (kao dio složene terapije) - 3,3 mg / sq. m u kombinaciji s prednizonom u dozi od 60 mg / sq. m ili drugi lijek, dok se ne postigne remisija, prelaze na terapiju za održavanje - unutar ili u / m, preporučena ukupna tjedna doza je 30 mg / sq. m, podijeljeno u 2 injekcije, ili iv, 2,5 mg / kg svakih 14 dana. Uz Burkittov limfom I-III čl. - iznutra, 10-25 mg / dan (III tbsp. u kombinaciji s drugim lijekovima). Tijek liječenja je 4-8 dana. Liječenje obično uključuje nekoliko tečajeva s pauzom od 7-10 dana. Limfosarkom (III tbsp.): Unutra - 0,625-2,5 mg / kg dnevno. Uz mikozu gljiva: i / m, 50 mg (baza) 1 put tjedno ili 25 mg (baza) 2 puta tjedno, ili oralno, 2,5-10 mg / dan tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci. Smanjenje doze ili povlačenje lijeka određuje se reakcijom pacijenta i hematološkim parametrima. S osteosarkomom: iv polako, tijekom 4 sata, 12 g / sq. m nakon čega slijedi imenovanje kalcijevog folinata kao antidota (usta, u početnoj dozi od 15 mg 24 sata nakon početka infuzije, zatim svakih 6 sati, ukupno 10 doza; u slučaju gastrointestinalnih simptoma, intoksikacija prelazi na a / m ili / u unos kalcijevog folinata u istoj dozi. Metotreksat se daje u 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44 i 45 tjedana nakon operacije tijekom kombinirane kemoterapije prema shemi, uključujući doksorubicin, cisplatin, bleomicin, ciklofosfamid i sam daktinomicin. Ako je potrebno, doza metotreksata može se povećati na 15 mg / m2 m (baza) da bi se postigao Cmax metotreksat u serumu od 0,001 mol / l.
S leukemijskom infiltracijom meninga - intratekalnom, s razmakom od 2-5 dana - 12 mg / sq. m.
Pri odabiru režima doziranja za sve ostale indikacije potrebno je voditi se posebnom literaturom.
Djeca: kao antitumorski lijek: unutar i / m - 20-40 mg / sq. m jednom tjedno. S leukemijskom infiltracijom meninga - intratekalnom: u dobi od 1 godine - 6 mg / sq. m, stariji od 1 godine - 8 mg / sq. m, starije od 2 godine - 10 mg / sq. m, stariji od 3 godine - 12 mg / sq. m svaka 2-5 dana dok se ne postignu CSF indeksi, nakon čega se preporučuje dodatna injekcija od 1 doze, a zatim prelaze na profilaktičke doze koje se poklapaju s terapijskim, a u intervalima strogo individualnim.
Kod reumatoidnog artritisa: početna doza je obično 7,5 mg jednom tjedno ili 2,5 mg svakih 12 sati (samo 3 puta tjedno). Da bi se postigao optimalan učinak, tjedna doza se može povećati (ne više od 20 mg), a zatim se doza treba smanjiti na najmanju učinkovitu. Optimalno trajanje terapije nije poznato..
U slučaju psorijaze, početne doze su oralno, intramuskularno ili intravenski, 7,5–25 mg / tjedno, jednom ili 2,5 mg u razmacima od 12 sati 3 puta tjedno dok se ne postigne odgovarajući učinak, ali ne više od 30 mg / tjedno. Doza se obično povećava postupno, kad se postigne optimalan učinak, doza se počinje smanjivati ​​na najmanju učinkovitu. Doze za djecu u liječenju psorijaze i reumatoidnog artritisa nisu utvrđene.

Nuspojave

Hematopoetski organi: leukopenija i trombocitopenija, pancitopenija, anemija (uključujući aplastičnu), neutropenija, agranulocitoza, eozinofilija, limfadenopatija, limfoproliferativne bolesti, hipogammaglobulinemija.
Iz probavnog sustava: anoreksija, mučnina, povraćanje, stomatitis, gingivitis, faringitis, enteritis, erozne i ulcerozne lezije i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (uključujući melenu, hematomeza), hepatotoksičnost (akutni hepatitis, fibroza i ciroza jetre, zatajenje jetre, hipoalbuminemija, povećana aktivnost transaminaza "jetre"), pankreatitis.
Iz živčanog sustava: glavobolja, pospanost, disartrija, afazija, hemipareza, pareza, konvulzije; kada se koristi u visokim dozama - prolazno kršenje kognitivnih funkcija, emocionalna labilnost; neobična kranijalna osjetljivost, encefalopatija (uključujući leukoencefalopatiju).
Iz genitourinarnog i mokraćnog sustava: cistitis, nefropatija, oslabljena bubrežna funkcija (azotemija, hematurija, hiperuricemija), oslabljena ovogeneza i spermatogeneza, dismenoreja, oligospermija, neplodnost, pobačaj, abnormalnosti ploda.
Na dijelu kože: eritematski osip, svrbež kože, urtikarija, fotoosjetljivost, oslabljena pigmentacija kože, alopecija, ekhimoza, telangiektazija, akne, furunkuloza, multiformni eritem (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom), toksična epidermalna nekroza i ulceracija eksfoliativni kožni dermatitis.
Na dijelu vidnog organa: konjuktivitis, oštećenje vida (uključujući prolazno sljepilo).
Iz dišnog sustava: rijetko - plućna fibroza, respiratorno zatajenje, alveolitis, intersticijski pneumonitis (uključujući fatalni), KOPB.
Od CCC-a: perikarditis, perikardni izliv, sniženi krvni tlak, tromboembolija (uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu vaskularnu trombozu, trombozu dubokih vena, trombozu vena mrežnice, tromboflebitis, plućnu emboliju).
Iz genitourinarnog sustava: teška nefropatija ili zatajenje bubrega, azotemija, cistitis, hematurija, proteinurija, oslabljena sperma i ovogeneza, prolazna oligospermija, smanjen libido, impotencija, dismenoreja, vaginalni iscjedak, ginekomastija, neplodnost, pobačaj, smrt ploda.
Iz mišićno-koštanog sustava: artralgija, mialgija, osteoporoza, osteonekroza, prijelomi.
Infekcije: po život opasne oportunističke infekcije (uključujući pneumocistisnu pneumoniju), CMV (uključujući CMV pneumoniju), sepsu (uključujući fatalnu), nokardiozu, histoplazmozu, kriptokokozu, infekcije uzrokovane Herpes zoster i Herpes simplex (uključujući diseminirano) Ostalo: vaskulitis, dijabetes melitus, limfom (uključujući reverzibilni), sindrom lize tumora, nekroza mekih tkiva, anafilaktoidne reakcije, iznenadna smrt.
U liječenju reumatoidnog artritisa: više od 10% - povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza, mučnina, povraćanje; 3-10% - stomatitis, trombocitopenija (manje od 100 tisuća / μl); 1-3% - osip na koži, svrbež, dermatitis, proliv, alopecija, leukopenija (manje od 3000 / μl), pancitopenija, vrtoglavica, intersticijski pneumonitis; drugi - smanjeni hematokrit, glavobolja, infekcije (uključujući gornji dišni put), anoreksija, artralgija, bol u prsima, kašalj, disurija, nelagoda u očima, krvarenje iz nosa, vrućica, pretjerano znojenje, zujanje u ušima, vaginalno vrhunac.
U liječenju psorijaze: alopecija, fotoosjetljivost, peckanje na koži, rijetko - bolni erozivni plakovi na koži. U liječenju juvenilnog reumatoidnog artritisa: povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza (14%), disfunkcija gastrointestinalnog trakta (11%), uključujući mučnina, povraćanje, proljev, stomatitis (2%), leukopenija (2%), glavobolja (1,2%), alopecija (0,5%), vrtoglavica (0,2%), osip na koži (0,2%). Predozirati. Simptomi: nema, dijagnosticiran koncentracijom metotreksata u plazmi.
Liječenje: uvođenje specifičnog antidota - kalcijevog folinata što je prije moguće, po mogućnosti unutar prvog sata, u dozi koja je jednaka ili veća od doze metotreksata; naknadne doze se primjenjuju prema potrebi, ovisno o koncentraciji metotreksata u serumu. Kako bi se spriječilo taloženje metotreksata i / ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima, tijelo je hidrirano i alkalizirano, što ubrzava izlučivanje metotreksata.

Interakcija

Povećava antikoagulansku aktivnost kumarinskih ili indandionskih derivata i / ili povećava rizik od krvarenja smanjujući sintezu prokoagulacijskog faktora u jetri i oslabljenu tvorbu trombocita.
Povećava koncentraciju mokraćne kiseline u krvi, stoga će se u liječenju bolesnika s istodobnom hiperuricemijom i gihtom možda trebati prilagodba doze lijekova protiv gihta (alopurinol, kolhicin, sulfinpirazon); primjena uricosuric lijekova protiv gihta može povećati rizik od nefropatije povezane s povećanim stvaranjem mokraćne kiseline tijekom liječenja metotreksatom (poželjno je koristiti alopurinol).
Istodobna primjena salicilata, fenilbutazona, fenitoina, sulfanilamida, derivata sulfoniluree, aminobenzojeve kiseline, pirimetamina ili trimetoprima, niza antibiotika (penicilin, tetraciklin, kloramfenikol), indirektnih antikoagulansa i hipolipidemijske ovisnosti L ili smanjenje tubularne sekrecije, što u nekim slučajevima može izazvati razvoj teških toksičnih učinaka, ponekad čak i kobnih.
NSAID na pozadini visokih doza metotreksata povećavaju koncentraciju i usporavaju eliminaciju potonjeg, što može dovesti do smrti od teške hematološke i gastrointestinalne intoksikacije. Preporučuje se prestati uzimati fenilbutazon 7-12 dana, piroksikam 10 dana, diflunisal i indometacin 24-48 sati, ketoprofen i NSAID s kratkom T1 / 2 12-24 sata prije infuzije metotreksata u umjerenim i visokim dozama i tijekom najmanje 12 sati (ovisno o koncentraciji metotreksata u krvi) nakon njegovog dovršetka. Treba biti oprezan kod kombiniranja NSAID-a s malim dozama metotreksata (moguće smanjenje izlučivanja metotreksata putem bubrežnih tubula).
Lijekovi koji blokiraju tubularnu sekreciju (npr. Probenecid) povećavaju toksičnost metotreksata smanjujući njegovo izlučivanje putem bubrega.
Antibiotici koji se slabo apsorbiraju u probavnom traktu (tetraciklini, kloramfenikol) smanjuju apsorpciju metotreksata i narušavaju njegov metabolizam uslijed supresije normalne crijevne mikroflore. Retinoidi, azatioprin, sulfasalazin, etanol i drugi hepatotoksični lijekovi povećavaju rizik od hepatotoksičnosti.
Lijekovi koji sadrže folat (uključujući multivitamine) smanjuju toksični učinak metotreksata na koštanu srž.
L-asparaginaza smanjuje ozbiljnost antitumorskog učinka metotreksata inhibirajući staničnu replikaciju. Anestezija dinitrogenim oksidom može dovesti do razvoja nepredvidive teške mijelosupresije i stomatitisa. Aciklovir za parenteralnu primjenu s intratekalnim metotreksatom povećava rizik od razvoja neuroloških poremećaja.
Primjena citarabina 48 sati prije ili u roku od 10 minuta nakon početka terapije metotreksatom može uzrokovati razvoj sinergističkog citotoksičnog učinka (preporuča se prilagoditi režim doziranja na temelju kontrole hematoloških parametara). Hematotoksični lijekovi povećavaju rizik od hematotoksičnosti metotreksata.
Smanjuje klirens teofilina.
Neomicin za oralnu primjenu može smanjiti apsorpciju metotreksata za oralnu primjenu.
Nekoliko bolesnika s psorijazom ili fungoidnom mikozom liječenih metotreksatom u kombinaciji s PUVA terapijom (metoksalen i UV O) dijagnosticirano je rak kože.
Kombinacija s terapijom zračenjem može povećati rizik od depresije koštane srži.
Metotreksat može smanjiti imunološki odgovor na cijepljenje, tako da interval između uvođenja živih i inaktiviranih virusnih cjepiva varira od 3 do 12 mjeseci.

posebne upute

Metotreksat je citotoksični lijek, tako da morate biti pažljivi pri rukovanju s njim. Potrebno je pažljivo promatrati mjere kontracepcije kada je jedan od partnera uzimao metotreksat (muškarci - 3 mjeseca nakon liječenja, žene - barem jedan ovulacijski ciklus).
Za pravovremeno otkrivanje simptoma intoksikacije potrebno je pratiti stanje periferne krvi (broj leukocita i trombocita: prvo svaki drugi dan, zatim svakih 3-5 dana tijekom prvog mjeseca, zatim jednom u 7-10 dana, tijekom remisije - jednom u 1-2 tjedana), aktivnost "jetrenih" transaminaza, bubrežna funkcija (urea dušik, KK i / ili serumski kreatinin), koncentracija mokraćne kiseline u krvnom serumu, periodično provode rendgenski pregled prsnih organa. Prije liječenja preporučuje se praćenje stanja hematopoeze koštane srži, 1 puta tijekom razdoblja liječenja i na kraju tečaja. U liječenju visokim dozama potrebno je dodatno odrediti koncentraciju metotreksata u plazmi, pH urina (prije svake injekcije i svakih 6 sati tijekom cijelog razdoblja primjene kalcijevog folinata kao antidota, sve dok koncentracija metotreksata u plazmi ne padne ispod 0,05 µmol / L, kako bi se osigurao pH veći 7 kako bi se smanjio rizik od nefropatije koja je posljedica stvaranja taloga lijeka ili njegovih metabolita u urinu).
Nakon tretmana visokim dozama metotreksata, preporučuje se upotreba kalcijevog folinata za smanjenje njegove toksičnosti..
Prije svake uporabe potrebno je provesti ispitivanje pacijentove usne šupljine radi utvrđivanja ulceracija.
S razvojem proljeva i ulceroznog stomatitisa terapiju metotreksatom treba prekinuti zbog visokog rizika od razvoja hemoragičnog enteritisa i perforacije crijevne stijenke, što može dovesti do smrti pacijenta.
Metotreksat može potencijalno dovesti do razvoja simptoma akutne ili kronične hepatotoksičnosti (uključujući fibrozu jetre i cirozu). Kronična hepatotoksičnost obično se razvija nakon duže upotrebe metotreksata (obično 2 godine ili više) ili kad se postigne ukupna kumulativna doza od najmanje 1,5 g i može dovesti do nepovoljnog ishoda. Hepatotoksični učinak može biti posljedica opterećene istodobne anamneze (alkoholizam, pretilost, dijabetes melitus) i senilne dobi.
Da bi se utvrdila funkcija jetre, zajedno s biokemijskim parametrima, preporučuje se biopsija jetre prije ili nakon 2-4 mjeseca nakon početka liječenja; s ukupnom kumulativnom dozom od 1,5 g i nakon svakog dodatnog 1-1,5 g. Umjerenom fibrozom jetre ili bilo kojim stupnjem ciroze, terapija metotreksatom se otkazuje; s blagom fibrozom, obično se preporučuje druga biopsija nakon 6 mjeseci. Tijekom početne terapije moguće su male histološke promjene u jetri (manja portalna upala i promjene masti), što nije razlog za odbijanje ili prekid liječenja, ali ukazuje na potrebu opreza pri uporabi lijeka.
Ne izlažite nezaštićenu kožu previše suncu ili zloupotrebljavajte UV O žarulju (moguća je reakcija fotoosjetljivosti).
Potrebno je odbiti imunizaciju (ako je ne odobri liječnik) u intervalu od 3 do 12 mjeseci nakon uzimanja lijeka; ostali članovi obitelji pacijenta koji žive s njim trebali bi odbiti biti imunizirani oralnim polio cjepivom (izbjegavati kontakt s osobama koje su primile cjepivo protiv poliomije ili nositi zaštitnu masku koja pokriva nos i usta).

METOTREXATE

Klinička i farmakološka skupina

Djelatna tvar

Oblik otpuštanja, sastav i pakiranje

Obložene tablete1 kartica.
metotreksat2,5 mg

50 kom. - polimerne limenke (1) - paketi od kartona.

farmakološki učinak

Antitumorsko, citostatsko sredstvo antimetabolitske skupine inhibira dihidrofolat reduktazu, koja sudjeluje u obnovi dihidrofolatne kiseline u tetrahidrofolatnu kiselinu (nosač ugljičnih fragmenata potrebnih za sintezu purinskih nukleotida i njihovih derivata).

Inhibira sintezu, popravljanje DNA i staničnu mitozu. Osobito su osjetljivi na djelovanje tkiva koje se brzo razmnožavaju: stanice malignih tumora, koštane srži, embrionalne stanice, epitelne stanice crijevne sluznice, mjehura i usne šupljine. Uz antitumorsko djeluje i imunosupresivno..

farmakokinetika

Oralna apsorpcija ovisi o dozi: kad se uzima 30 mg / m2, dobro se apsorbira, prosječna bioraspoloživost je 60%. Apsorpcija se smanjuje ako se uzima u dozama većim od 80 mg / m2.

U djece s leukemijom apsorpcija se kreće od 23% do 95%. Vrijeme postizanja C max je od 40 minuta do 4 sata. Hrana usporava apsorpciju i smanjuje C max. Komunikacija s proteinima plazme - oko 50%, uglavnom s albuminom.

Nakon raspodjele u tkivima, visoke koncentracije metotreksata u obliku poliglutamata nalaze se u jetri, bubrezima, a posebno u slezini u kojoj se metotreksat može zadržati nekoliko tjedana ili čak mjeseci.

Kada se uzima u terapijskim dozama, praktički ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Prodire u majčino mlijeko.

Nakon oralne primjene, djelomično se metabolizira crijevna flora, glavni dio u jetri (bez obzira na put primjene) s tvorbom farmakološki aktivnog oblika poliglutamina, koji također inhibira sintezu dihidrofolata reduktaze i timidina. T 1/2 u bolesnika koji su primali manje od 30 mg / m 2 lijeka u početnoj fazi je 2-4 sata, a u završnoj fazi (koja je duga) - 3-10 sati kada se koristi mala i 8-15 sati kada se koristi velike doze lijeka. Kod kroničnog zatajenja bubrega obje se faze povlačenja lijeka mogu značajno produžiti..

Izlučuje se uglavnom putem bubrega nepromijenjenih glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom, do 10% se izlučuje u žuči (s naknadnom reapsorpcijom u crijevima). Povlačenje lijeka u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, izraženo ascitesom ili transudatom, značajno se usporava. Uz opetovano davanje nakuplja se u tkivima u obliku poliglutamata..

indikacije

  • akutna limfoblastična leukemija i ne-Hodgkinovi limfomi;
  • trofoblastični tumori;
  • gljivična mikoza u naprednim fazama;
  • teški oblici psorijaze;
  • reumatoidni artritis (s neučinkovitošću drugih metoda terapije).

kontraindikacije

Primjena metotreksata kontraindicirana je tijekom trudnoće i tijekom dojenja, s izraženim promjenama funkcije bubrega i jetre, s hematološkim poremećajima (poput hipoplazije koštane srži, leukopenije, trombocitopenije, anemije), s akutnom fazom zaraznih bolesti, sindromom imunodeficijencije, s povećanom osjetljivošću na metotreksat ili druge komponente tableta, djeca mlađa od 3 godine.

Pažljivo. Uz ascites, izliv u pleuralnu šupljinu, čir na želucu i dvanaesniku, ulcerozni kolitis, dehidrataciju, giht ili nefrolitijazu u anamnezi, prethodnu terapiju zračenjem ili kemoterapijom, zarazne bolesti virusne, gljivične ili bakterijske prirode.

doza

Tablete metotreksata koriste se oralno. Doze i razdoblja liječenja postavljaju se pojedinačno, ovisno o režimu kemoterapije..

  • 15-30 mg oralno dnevno tijekom 5 dana s razmakom od jednog ili više tjedana (ovisno o znakovima toksičnosti). Tečajevi liječenja obično se ponavljaju 3 do 5 puta.
  • 50 mg jednom svakih 5 dana s razmakom od najmanje 1 mjeseca. Tijek liječenja zahtijeva 300-400 mg.

Akutna limfoblastična leukemija (u sklopu složene terapije):

  • 3,3 mg / m 2 u kombinaciji s prednizonom dok se ne postigne remisija, zatim 15 mg / m 2 jednom tjedno ili 2,5 mg / kg svakih 14 dana.

Ne-Hodgkinovi limfomi (kao dio složene terapije):

  • 15-20 mg / m 2 za 1 dozu 2 puta tjedno;
  • 7,5 mg / m 2 dnevno tijekom 5 dana.

Početna doza obično je 7,5 mg jednom tjedno, a uzima se istovremeno ili se podijeli u tri doze s razmakom od 12 sati. Da bi se postigao optimalan učinak, tjedna doza se može povećati, dok ne smije biti veća od 20 mg. Kada se postigne optimalni klinički učinak, potrebno je započeti s smanjivanjem doze sve dok se ne postigne najmanja učinkovita doza. Optimalno trajanje terapije nije poznato. Kod maloljetničkog kroničnog artritisa za djecu učinkovite su doze od 10-30 mg / m 2 / wk (0,3-1 mg / kg).

Terapija metotreksatom provodi se u dozama od 10 do 25 mg tjedno. Doza se obično povećava postupno, kad se postigne optimalni klinički učinak, doza se smanjuje na najmanju učinkovitu dozu..

  • 25 mg 2 puta tjedno. Smanjenje doze ili povlačenje lijeka određuje se reakcijom pacijenta i hematološkim parametrima.

Nuspojave

Iz hemopoetskog sustava: anemija (uključujući aplastičnu), trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, eozinofilija, pancitopenija, limfoproliferativne bolesti, hipogammaglobulinemija, limfadenopatija.

Iz probavnog sustava: anoreksija, mučnina, povraćanje, stomatitis, gingivitis, faringitis, enteritis, erozne i ulcerozne lezije i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (uključujući melenu, hematomeza), hepatotoksičnost (akutni hepatitis, fibroza i ciroza jetre, zatajenje jetre, hipoal, povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza), pankreatitis.

Iz živčanog sustava: glavobolja, vrtoglavica, pospanost, disartrija, afazija, hemipareza, pareza, konvulzije; kada se koristi u visokim dozama - prolazno kršenje kognitivnih funkcija, emocionalna labilnost; neobična kranijalna osjetljivost, encefalopatija (uključujući leukoencefalopatiju).

Na dijelu vidnog organa: konjuktivitis, oštećenje vida (uključujući prolazno sljepilo).

Iz kardiovaskularnog sustava: perikarditis, perikardni izliv, sniženi krvni tlak, tromboembolija (uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu vaskularnu trombozu, trombozu dubokih vena, trombozu vene mrežnice, tromboflebitis, plućnu emboliju).

Iz dišnog sustava: rijetko - plućna fibroza, respiratorno zatajenje, alveolitis, intersticijski pneumonitis (uključujući fatalni), kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), simptomi potencijalno ozbiljne intersticijske pneumonije - suhi neproduktivni kašalj, nedostatak daha, groznica.

Iz genitourinarnog sustava: teška nefropatija ili zatajenje bubrega, azotemija, cistitis, hematurija, proteinurija, oslabljena sperma i ovogeneza, prolazna oligospermija, smanjen libido, impotencija, dismenoreja, vaginalni iscjedak, ginekomastija, neplodnost, pobačaj, smrt ploda.

Na dijelu kože: eritematski osip, svrbež kože, urtikarija, fotoosjetljivost, oslabljena pigmentacija kože, alopecija, ekhimoza, telangiektazija, akne, furunkuloza, multiformni eritem (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom), toksična epidermalna nekroliza, ulceracija i ulceracija eksfoliativni dermatitis. U liječenju psorijaze - gori osjećaj kože, bolni erozivni plakovi na koži.

Iz mišićno-koštanog sustava: artralgija, mialgija, osteoporoza, osteonekroza, prijelomi.

Neoplazme: limfom (uključujući reverzibilni).

Opće reakcije: alergijske reakcije do anafilaktičkog šoka, alergijski vaskulitis, sindrom lize tumora, nekroza mekih tkiva, iznenadna smrt, oportunističke infekcije (uključujući pneumocističnu pneumoniju), citomegalovirusne (CMV) infekcije (uključujući CMV pneumoniju), sepsa (uključujući fatalnu), nokardioza, histoplazmoza, kriptokokoza, infekcije uzrokovane Herpes zoster i Herpes simplex (uključujući diseminirani herpes), dijabetes melitus, pretjerano znojenje.

Predozirati

Ne postoje specifični simptomi predoziranja metotreksata, dijagnosticira se koncentracijom metotreksata u plazmi.

Liječenje: uvođenje specifičnog antidota - kalcijevog folinata, ako je moguće odmah, po mogućnosti unutar prvog sata, u dozi koja je jednaka ili veća od doze metotreksata; naknadne doze se primjenjuju prema potrebi, ovisno o koncentraciji metotreksata u serumu. Kako bi se spriječilo taloženje metotreksata i / ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima, tijelo se hidrira i luži, što ubrzava izlučivanje metotreksata. Da bi se smanjio rizik od nefropatije kao rezultat stvaranja taloga lijeka ili njegovih metabolita u urinu, potrebno je dodatno odrediti pH urina prije svake injekcije i svakih 6 sati tijekom razdoblja primjene kalcijevog folinata kao antidota, dok koncentracija metotreksata u plazmi ne padne ispod 0,05 µmol / l, za osiguravanje pH iznad 7.

Interakcija lijekova

Povećava antikoagulansku aktivnost kumarinskih ili indandionskih derivata i / ili povećava rizik od krvarenja smanjujući sintezu prokoagulacijskog faktora u jetri i oslabljenu tvorbu trombocita.

Povećava koncentraciju mokraćne kiseline u krvi, stoga će se u liječenju bolesnika s istodobnom hiperuricemijom i gihtom možda trebati prilagodba doze lijekova protiv gihta (alopurinol, kolhicin, sulfinpirazon); primjena uricosuricnih antigout lijekova može povećati rizik od razvoja nefropatije povezane s povećanim stvaranjem mokraćne kiseline tijekom liječenja metotreksatom (poželjno je alopurinol). Istodobna primjena salicilata, fenilbutazona, fenitoina, sulfanilamida, sulfoniluree, aminobenzojeve kiseline, pirimetamina ili trimetoprima, niza antibiotika (penicilin, tetraciklin, kloramfenikol), indirektnih antikoagulansa i hipolipidemijske ovisnosti lijeka rezultira u / ili smanjenje tubularne sekrecije, što u nekim slučajevima može dovesti do razvoja teških toksičnih učinaka, ponekad čak i kobnih.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) na pozadini visokih doza metotreksata povećavaju koncentraciju i usporavaju eliminaciju potonjeg, što može dovesti do smrti od teške hematološke i gastrointestinalne intoksikacije. Preporučuje se prestati uzimati fenilbutazon 7-12 dana, piroksikam 10 dana, diflunizal i indometacin 24-48 sati, ketoprofen i NSAID s kratkim T 1/2 12-24 sata prije infuzije metotreksata u umjerenim i visokim dozama i za najmanje 12 sati (ovisno o koncentraciji metotreksata u krvi) nakon njegovog dovršetka. Treba biti oprezan kod kombiniranja NSAID-a s malim dozama metotreksata (može smanjiti izlučivanje metotreksata putem bubrežnih tubula). Lijekovi koji blokiraju tubulnu sekreciju (npr. Probenecid) povećavaju toksičnost metotreksata smanjujući njegovo izlučivanje putem bubrega.

Antibiotici koji se slabo apsorbiraju u probavnom traktu (tetraciklini, kloramfenikol) smanjuju apsorpciju metotreksata i narušavaju njegov metabolizam uslijed supresije normalne crijevne mikroflore.

Retinoidi, azatioprin, sulfasalazin, etanol i drugi hepatotoksični lijekovi povećavaju rizik od hepatotoksičnosti.

L-asparaginaza smanjuje antitumorsko djelovanje metotreksata uslijed inhibicije stanične replikacije.

Anestezija dinitrogenim oksidom može dovesti do razvoja nepredvidivog teškog mijelosupresije i stomatitisa.

Primjena citarabina 48 sati prije ili u roku od 10 minuta nakon početka terapije metotreksatom može uzrokovati razvoj sinergističkog citotoksičnog učinka (preporučuje se prilagođavanje režima doziranja na temelju kontrole hematoloških parametara).

Hematotoksični lijekovi povećavaju rizik od hematotoksičnosti metotreksata.

Metotreksat smanjuje klirens teofilina.

Neomicin za oralnu primjenu može smanjiti apsorpciju metotreksata. Nekoliko bolesnika s psorijazom ili mikoznim fungoidima liječenih metotreksatom u kombinaciji s PUVA terapijom (metoksalen i ultraljubičasto zračenje (UV)) dijagnosticirano je rak kože.

Kombinacija s terapijom zračenjem može povećati rizik od depresije koštane srži. Metotreksat može smanjiti imunološki odgovor na cijepljenje živim i inaktiviranim virusnim cjepivima.

Lijekovi koji sadrže folat (uključujući multivitamine) mogu smanjiti učinkovitost terapije metotreksatom.

Propisivanje amiodarona pacijentima koji primaju metotreksatnu terapiju za psorijazu može uzrokovati manifestaciju kože.

posebne upute

Metotreksat je citotoksični lijek, tako da morate biti pažljivi pri rukovanju s njim. Lijek treba propisati liječnik koji ima iskustva u primjeni metotreksata i upoznat je s njegovim svojstvima i značajkama djelovanja. Zbog mogućeg razvoja teških i čak kobnih nuspojava, liječnik bi trebao biti u potpunosti informiran od strane liječnika o mogućim rizicima i preporučenim sigurnosnim mjerama. Pacijente koji su podvrgnuti terapiji metotreksatom potrebno je pravilno nadzirati tako da se pravodobno otkriju i procjenjuju znakovi potencijalnih toksičnih učinaka i nuspojava..

Prije početka ili nastavljanja terapije metotreksatom potrebno je izvršiti cjelovit opći krvni test kako bi se utvrdila količina trombocita, biokemijski test krvi za utvrđivanje vrijednosti jetrenih enzima, bilirubina, albumina u serumu, rendgenski pregled prsnog koša, test funkcije bubrega i, ako je potrebno, ispitivanja na tuberkulozu i hepatitis.

Za pravovremeno otkrivanje simptoma intoksikacije potrebno je pratiti stanje periferne krvi (broj leukocita i trombocita: prvo svaki drugi dan, zatim svaka 3-5 dana tijekom prvog mjeseca, zatim jednom u 7-10 dana, tijekom remisije - jednom u 1-2 tjedana), aktivnost transaminaza jetre, bubrežna funkcija (dušik uree, klirens kreatinina i / ili kreatinin u serumu), koncentracija mokraćne kiseline u serumu, periodični rendgen rendgen, pregled usne sluznice i ždrijela radi ulceracije prije svakog primjena. Preporučuje se nadzirati stanje hematopoeze koštane srži prije liječenja, 1 puta tijekom razdoblja liječenja i na kraju tečaja.

Metotreksat može potencijalno dovesti do razvoja simptoma akutne ili kronične hepatotoksičnosti (uključujući fibrozu i cirozu jetre). Kronična hepatotoksičnost obično se razvija nakon duže upotrebe metotreksata (obično 2 godine ili više) ili kad se postigne ukupna kumulativna doza od najmanje 1,5 g i može dovesti do nepovoljnog ishoda. Hepatotoksični učinak može biti posljedica opterećene istodobne anamneze (alkoholizam, pretilost, dijabetes melitus) i senilne dobi. Zbog toksičnih učinaka lijeka na jetru tijekom liječenja, treba se suzdržati od propisivanja drugih hepatotoksičnih lijekova pacijentima, osim ako nema očite potrebe. Pacijente koji uzimaju druge hepatotoksične lijekove (npr. Leflunomid) treba pomno nadzirati..

Kako bi se odredila funkcija jetre, zajedno s biokemijskim parametrima, preporučuje se biopsija jetre prije ili 2-4 mjeseca nakon početka liječenja; s ukupnom kumulativnom dozom od 1,5 g i nakon svakog dodatnog 1-1,5 g. Umjerenom fibrozom jetre ili bilo kojim stupnjem ciroze, terapija metotreksatom se otkazuje; s blagom fibrozom, obično se preporučuje druga biopsija nakon 6 mjeseci. Tijekom početne terapije moguće su male histološke promjene u jetri (manja portalna upala i promjene masti), što nije razlog za odbijanje ili prekid liječenja, ali ukazuje na potrebu opreza pri uporabi lijeka

S razvojem proljeva i ulceroznog stomatitisa terapiju metotreksatom treba prekinuti zbog visokog rizika od razvoja hemoragičnog enteritisa i perforacije crijevne stijenke, što može dovesti do smrti pacijenta.

Ne izlažite nezaštićenu kožu predugoj izloženosti suncu ili zlouporabi UV žarulje (fotoosjetljivost je moguća). Zbog svog utjecaja na imunološki sustav, metotreksat može oslabiti odgovor na cijepljenje i utjecati na rezultate imunoloških ispitivanja. Odbijanje imunizacije je potrebno (ako ga liječnik ne odobri) u rasponu od 3 do 12 mjeseci nakon uzimanja lijeka; ostali članovi obitelji pacijenta koji žive s njim trebali bi odbiti biti imunizirani oralnim polio cjepivom (izbjegavati kontakt s osobama koje su primile cjepivo protiv poliomijea ili nositi zaštitnu masku koja pokriva nos i usta). Pacijenti u rodnoj dobi obaju spolova i njihovi partneri trebaju koristiti pouzdane mjere kontracepcije tijekom liječenja metotreksatom i nakon tretmana najmanje 3 mjeseca - muškarci i barem jedan ciklus ovulacije - žene.

Nakon tretmana visokim dozama metotreksata, preporučuje se upotreba kalcijevog folinata za smanjenje njegove toksičnosti.

Budući da metotreksat može utjecati na središnji živčani sustav (osjećaj umora, vrtoglavica), pacijenti koji uzimaju lijek trebali bi se suzdržati od upravljanja vozilima ili potencijalno opasnih mehanizama.

Trudnoća i dojenje

Ima teratogeni učinak: može uzrokovati smrt ploda, urođene malformacije. U slučaju da žena zatrudni tijekom terapije metotreksatom, pitanje prekida trudnoće treba riješiti zbog rizika od nuspojava na fetus. Metotreksat se izlučuje u majčino mlijeko; tijekom cijelog tijeka liječenja dojenje treba prekinuti.

Upotreba u djetinjstvu

S oštećenom funkcijom bubrega

Primjena metotreksata kontraindicirana je kod ozbiljnih promjena bubrežne funkcije..

Povlačenje lijeka u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega značajno se usporava. Uz opetovano davanje nakuplja se u tkivima u obliku poliglutamata..